[基础医学]内啡肽系统和体外循环心脏手术

2020-01-17 作者:新闻动态   |   浏览(80)

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阿片为罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物,含有20余种生物碱,从化学结构上可分为菲类和异喹啉类两大类型。前者如吗啡和可待因,具有镇痛作用;后者如罂粟碱,具有平滑肌松弛作用。

阿片以及合成的各种阿片类活性碱用于止痛已有近千年的历史,至七十年代,人们发现了广泛存在于神经组织中的阿片受体,以及几种内源性的阿片样肽类,如内啡肽、脑啡肽、强啡肽等。在体外循环心脏手术中,内啡肽系统参予机体的神经内分泌调节,影响机体的免疫功能、心血管反应和呼吸功能等。 内啡肽系统  从七十年代开始,Gilbert等发现应激反应能引起机体特殊部位分泌多种内源性阿片肽,并与不同的受体结合。经过不断努力,目前共发现了五种阿片受体,分别是μ受体、δ受体、κ受体、σ受体和ε受体,其中μ受体又分为μ1和μ2受体。这些受体分布在痛觉传导区以及与情绪和行为有关的区域,集中分布在导水管周围灰质、内侧丘脑、杏仁核和脊髓胶质区。这些复杂的受体可以被不同的激动剂激活,产生不同的生物效应。例如主要分布于脑干的μ受体被吗啡激活后,可产生镇痛和呼吸抑制等作用,而主要分布于大脑皮质的κ受体只产生镇痛作用而不抑制呼吸[1]。  与阿片受体发生特异性结合的内源性肽类物质有内啡肽、脑啡肽和强啡肽,它们广泛存在于脑、垂体、胎盘、胃肠道和血浆中,表现出明显的阿片活性,并参予与性格、情绪和行为有关的脑功能活动。内啡肽有α、β、γ、δ四种类型。其中β内啡肽大量存在于垂体中。脑啡肽是内源性阿片样物质中两种特殊的五肽化合物:亮氨酸和甲硫氨酸脑啡肽,含有与吗啡相似的活性基团。在离体突触阿片结合测定中,脑啡肽、α内啡肽和γ内啡肽具有同吗啡一样的活性,而β内啡肽的活性则5~10倍于吗啡。内啡肽的镇痛作用只在大脑内给予时方能见到,但尚未证实外周给药是否有镇痛活性。内源性肽类物质、阿片受体和内啡肽神经元共同组成了内啡肽系统。  八十年代,根据免疫学分析,人们搞清了三个内源性肽类物质前体分子的DNA序列[2],分别命名为脑啡肽原、ACTH/内啡肽原和强啡肽原。与典型的肽激素相似,阿片类前体无生物活性,依靠酶分解转化才能产生具有活性的分子。所有天然内啡肽的始端都有四个相同的氨基酸,即酪-甘-甘-苯丙氨酸(Tyr-Gly-Gly-Phe)。各种内啡肽性质的不同,反映出除这部分以外其它结构的延伸。内啡肽系统与应激反应  心脏手术是很强的应激反应过程[3],麻醉、疼痛、体外循环非生理性灌注、血流动力学的改变、低温、血液稀释、血液与异物表面的接触、肝素化等一系列刺激均会影响机体的神经体液反应,引起应激激素的分泌增多,导致机体生理功能的改变。如何调节应激反应的程度,是维持机体内环境稳定的重要因素。  Hynyne等[4]发现体外循环心脏手术中血浆的β-内啡肽的水平增高;Lacoumenta等[5]同时测定了体外循环过程中的β-内啡肽、促肾上腺皮质激素(ACTH)、生长激素(GH)、糖皮质激素、胰岛素等的水平,指出应激反应时激素分泌的显著变化。这些变化在麻醉诱导、切皮时以及体外循环中达到高峰,术后可逐渐恢复。Guillemin等[6]研究发现,手术引起应激反应时,β-内啡肽合成增多的同时伴有ACTH的分泌。β-内啡肽和ACTH均来源于垂体,受促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)的调节,并受肾上腺的反馈控制。CRF、β-内啡肽和ACTH均自律性地保持内稳态的稳定和调控疼痛。Bloom的研究表明[6],脑啡肽在脑内的存在比内啡肽更为广泛,它与β-内啡肽的浓度无相关关系。  因为内啡肽调节应激引起的镇痛状态,所以可以用以血浆内啡肽水平来推断中枢类阿片通路活性的大致情况。手术创伤后临床上的疼痛程度可以用测定血浆内啡肽判定。但由于许多内啡肽系统的动态成分以及各部位的复杂排列,所以用简单的方法难以进行解释。目前使用的β-内啡肽的放射免疫分析法可以测定β-内啡肽的免疫活性,但需要排除β-促脂素等的交叉反应[5]。  应激反应中,内源性类阿片肽自身产生许多生物效应,同时调节着许多激素的反应。Roger等[6]认为β-内啡肽可以刺激GH、催乳素、血管加压素(AVP)、胰高血糖素和胰岛素的分泌,抑制生长抑素的分泌。这些效应不是直接作用于垂体而产生的,是通过影响下丘脑的传入神经而起作用的。  外源性的阿片类物质可作用于阿片受体,通过负反馈的调节来减少内源性阿片物质的分泌。吗啡可以通过抑制内啡肽通路来减弱手术引起的激素和自主神经反应,减弱伤害性刺激经传入通路抵达下丘脑,并在应激状态下抑制垂体和肾上腺激素的释放。例如应激反应使人体的血浆GH水平增高,如果事先使用阿片制剂治疗则人体的血浆GH就减少,从而降低了手术的应激反应。内啡肽系统与免疫作用  近年来应激激素以免疫系统作为标靶已逐步引起重视[2]。手术或创伤后,患者常出现免疫功能的紊乱,这可能与内啡肽有一定关系。Shavit等指出,白细胞代谢产物能直接刺激垂体ACTH和β-内啡肽的释放,阿片制剂作用于中枢神经系统会影响机体免疫功能,从而提出了免疫-阿片类物质相互作用的理论。  阿片制剂和类阿片物质可与单核细胞、粒细胞、淋巴细胞和补体相结合,目前ACTH和类阿片物质已在淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞和血小板中检出。白细胞干扰素虽不能从类阿片物质前体因子中衍生,但在结构上与其十分相似,并具有类阿片肽或ACTH相似的生物效应。在离体试验中阿片类药物会影响免疫功能的测定,而在体内试验时,如果注用阿片制剂或其他拮抗药也能改变免疫过程和结果。  对异物抗原敏感的免疫系统能激发神经-内分泌的一系列连锁反应。在这个过程中阿片类物质也起着作用,甚至由此而造成感染性休克。目前临床已应用纳洛酮治疗临床感染性休克,显示了一定的疗效。类阿片物质与心血管、呼吸反应  阿片类药物对心血管的反应已有大量研究报道[2],Randich等指出心血管功能的系统调节是和疼痛感觉调节系统紧密相连的。将类阿片肽注入脑内可导致长时间的心动过缓,这可能与迷走神经受兴奋有关。吗啡有抗室颤的作用,并同时出现迷走神经作用,给予阿托品或迷走神经切断术后这种保护作用就消失。芬太尼也有抗室颤作用,特别是当应激反应激活交感神经系统时,但这种作用也可被迷走神经的切断术所解除。  研究证实:休克时心血管功能障碍很可能是由于β-内啡肽作用于中枢神经系统的阿片受体所致。在外周使用阿片受体拮抗药如纳洛酮能增强心肌变力变时性能,特别是在由交感传出维持血压的情况下更是如此。阿片类药物能抑制P物质、多巴胺以及去甲肾上腺素的释放,反映了它对中枢神经系统许多部位的作用。  阿片类药物抑制呼吸,会延长手术后患者的置管时间。硬膜外给阿片类药物后,可能发生迟发性呼吸抑制,这是阿片与延髓和脑桥呼吸传导通路作用的结果,与心血管调节的其它整合部位也有关系。向脑内注入类阿片肽,血压、心率和呼吸同时发生改变。吗啡作为μ激动药对呼吸的抑制最明显,并与剂量成正比,潮气量下降,大剂量时呼吸频率才受到影响,对CO2的敏感性降低。阿片类药物还抑制缺氧反应,甚至到无反应的程度。内啡肽系统与心脏手术  有关体外循环心脏手术中内啡肽系统的变化目前正在进一步研究中。多数研究表明体外循环中内啡肽处于一个高水平状态[7],与手术前后存在显著的差异。同时伴有其它应激激素的分泌增多。由于体外循环中多因素的影响,如血容量的变化、血流动力学的改变、血液稀释减弱激素的活性、乳酸堆积、输入库血等,造成各激素分泌无相关性[5]。单用阿片类药物或加大剂量不可能完全抑制激素的分泌,阿片制剂结合特异性的激素阻滞剂如生长抑素有助于减轻应激反应[8]。Howie等[9]给心脏手术的患者术前口服氯压定可以减少术中阿片药物的用量,患者术后清醒较早,但对体外循环中β-内啡肽的浓度无影响。  Heydorn等[10]指出应激导致的冠脉痉挛会增加心肌的需氧量,是造成心肌缺氧的原因之一。应激激素的增多也可能导致心肌的缺氧加剧,这是否与内啡肽的增多有关尚无定论。经观察发现,正常灌注压、低流量灌注和低压灌注条件下,内啡肽的增多并无差异,但低压灌注组的心室功能下降最明显,且不能用纳洛酮来改善心肌功能的状况。  总之,对内啡肽系统在体外循环心脏手术中的生理学和功能还有很多问题需要进一步阐明,在手术应激反应中内啡肽充当着重要的角色,需要人们更多的认识。

吗啡

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吗啡的分子结构由四部分组成:①保留四个双键的氢化菲核;②与菲核环B相稠合的N-甲基哌啶环;③连接环A与环C的氧桥;④环A上的一个酚羟基与环C上的醇羟基。酚羟基氢原子被甲基取代,则镇痛作用减弱;叔胺氮被烯丙基取代,则不仅镇痛作用减弱,而且成为吗啡的拮抗药,如烯丙吗啡和纳洛酮。

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口服后易自胃肠道吸收,但首关消除明显,生物利用度低,故常用注射给药。皮下注射后30分钟已有60%吸收。约1/3与血浆蛋白结合。未结合型吗啡迅速分布于全身,仅有少量通过血脑屏障,但已足以发挥中枢性药理作用。主要在肝内与葡萄糖醛酸结合而失效,其结合物及小量未结合的吗啡于24小时内大部分自肾排泄。血浆t1/22.5~3小时。吗啡有小量经乳腺排泄,也可通过胎盘进入胎儿体内。

吗啡是镇痛药的代表,主要作用于中枢神经系统及胃肠平滑肌。

1.中枢神经系统

镇痛、镇静吗啡有强大选择性镇痛作用,皮下注射5~10mg即能明显减轻或消除疼痛,但意识及其他感觉不受影响。吗啡对各种疼痛都有效,而对持续性慢性钝痛的效力大于间断性锐痛。吗啡还有明显镇静作用;并能消除由疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应,因而显著提高对疼痛的耐受力。随着疼痛的缓解以及对情绪的影响,可出现欣快症。如外界安静,则可使患者入睡。大剂量时镇痛镇静作用更明显。一次给药,镇痛作用可持续4~5小时。

对吗啡镇痛作用部位曾有研究,我国药理学者于六十年代初期报道微量吗啡注入家兔第三脑室周围能引起镇痛;以后相继证明吗啡注射于第三脑室尾端至第四脑室头端的神经结构均有镇痛作用,最有效的镇痛部位是导水管周围灰质18-1。

抑制呼吸治疗量吗啡即可抑制呼吸,使呼吸频率减慢、潮气量降低;剂量增大,则抑制增强。急性中毒时呼吸频率可减慢至3~4次/分。吗啡可降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性,同时,对桥脑内呼吸调整中枢也有抑制作用。

镇咳 吗啡抑制咳嗽中枢,有镇咳作用。

其他吗啡可缩瞳,针尖样瞳孔为其中毒特征。吗啡可引起恶心、呕吐。

2.消化道吗啡可止泻及致便秘。其原因主要是吗啡兴奋胃肠平滑肌,提高其张力。甚至

表18-1吗啡及其衍生物的化学结构

图18-1 吗啡镇痛作用的部位箭头表示第三脑室尾端、导水管周围灰质及第四脑室头端。

C:尾核;T:丘脑;P:壳核;GP:苍白球

图18-2含脑啡肽的神经元与疼痛

疼痛刺激使感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质(可能为P物质),

该递质与接受神经元上的受体结合,将痛觉冲动传入脑内.感觉神经元末梢上

存在阿片受体,含脑啡肽的神经元释放脑啡肽,后者与阿片受体结合,

减少感觉神经末梢释放P物质,从而防止痛觉冲动传入脑内.E:脑啡肽;SP:P物质

达到痉挛的程度。由于胃窦部及十二指肠上部张力提高,蠕动受抑制,胃排空延迟;小肠及大肠平滑肌张力提高,使推进性蠕动减弱,食糜通过延缓;回盲瓣及肛门括约肌张力提高,肠内容物通过受阻;此外,吗啡抑制消化液的分泌,使食物消化延缓;加上吗啡对中枢的抑制,使患者便意迟钝,因而引起便秘。治疗量吗啡引起胆道奥狄括约肌痉挛性收缩,使胆道排空受阻,胆囊内压力明显提高,可导致上腹不适甚至胆绞痛。阿托品可部分缓解之。

3.心血管系统吗啡扩张阻力血管及容量血管,引起体位性低血压,其降压作用是由于它使中枢交感张力降低,外周小动脉扩张所致。降压作用可部分地被抗组胺药所对抗,因而该作用部分地与吗啡释放组胺有关。吗啡抑制呼吸,使体内CO2蓄积,故致脑血管扩张而颅内压增高。

4.其他治疗量吗啡能提高膀胱括约肌张力,导致尿潴留;还能促进垂体后叶释放抗利尿激素;大剂量吗啡能收缩支气管。

现有资料证明,在体内存在有“抗痛系统”,它由脑啡肽神经元、脑啡肽及阿片受体共同组成。去极化或刺激脑啡肽神经通路可引起脑啡肽释放,并依赖于钙离子。在正常情况下约有20%~30%的阿片受体与脑啡肽结合,起着疼痛感觉的调控作用,维持正常痛阈,发挥生理性止痛机能,镇痛药的作用是激动阿片受体,激活了脑内“抗痛系统”,阻断痛觉传导,产生中枢性镇痛作用。

1.阿片受体及内源性阿片样活性物质七十年代初证实了脑内有阿片受体,而且各种镇痛药与阿片受体的亲和力与它们的镇痛效力之间呈现高度相关性。阿片受体在脑内分布广泛而不均匀,受体密度较高的部位如脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质都是和疼痛刺激的传入、痛觉的整合及感受有关的神经结构;而受体密度最高的边缘系统以及蓝斑核,则多是与情绪及精神活动有关的脑区。中脑盖前核的阿片受体可能与缩瞳有关。延脑的孤束核处的阿片受体与药物引起的镇咳、呼吸抑制、中枢交感张力降低有关。脑干极后区、孤束核、迷走神经背核等部位的阿片受体与胃肠活动有关。肠肌本身也有阿片受体。

阿片受体的发现提示脑内可能存在相应的内源性阿片样活性物质,不久即自脑内分离出两种五肽,即甲硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽,它们在脑内的分布与阿片受体的分布近似,并能与阿片受体呈立体特异性结合而产生吗啡样作用,这种作用可被吗啡拮抗药纳洛酮所拮抗。继发现脑啡肽之后,又自垂体中分离出几种较大的肽类,称为内啡肽,如β-内啡肽及强啡肽。迄今已发现近20种作用与阿片生物碱相似的肽类,统称为内阿片样肽。内阿片肽可能是神经递质或神经调质或神经激素,在机体内起着痛觉感受的调控或内源性镇痛系统以及调节心血管及胃肠功能的作用,例如在脊髓感觉神经末梢已发现阿片受体,实验资料提示脑啡肽可能通过抑制感觉神经末梢释放一种兴奋性递质,从而干扰痛觉冲动传入中枢。至于吗啡类药物的作用机制则可能是通过与不同脑区的阿片受体结合,模拟内阿片肽而发挥作用的。

2.阿片受体的多型性、亚型及其效应通过对阿片受体配体结合的实验研究,现认为阿片受体可分为μ、δ、κ、及σ型,μ、δ及σ型各又可分为1和2两种亚型。对各型激动时的效应不同;各种内阿片肽对不同型阿片受体的亲和力不同,现认为亮氨酸脑啡肽及强啡肽分别为δ及κ受体的内源性配体,而μ受体及σ受体的内源性配体则尚未明确。吗啡类药物对不同型的亲和力及内在活性都不完全相同,因此有些药物是激动药;有些是拮抗药;还有些药物对一型是拮抗药,而对另一型则是激动药或部分激动药。近来有研究指出阿片受体之间可能存在变构关系,如与吗啡结合的受体和与脑啡肽结合的受体是一个蛋白质分子或一处复合体上的不同结合点;β-内啡肽有两个结合点,即氨基端的脑啡肽结合点和羧基端的吗啡结合点;对其中一个结合点的作用可以变构影响另一结合点的结合性能。

表18-2激动各型阿片受体时的效应及药物作用比较

受体型激动时效应μδκσ镇痛脊髓以上水平脊髓水平脊髓水平-呼吸抑制+++++-瞳孔缩小缩小-散大胃肠活动减少减少--平滑肌痉挛++++--行为、精神活动欣快++欣快++烦躁不安++烦躁不安++镇静++镇静++镇静++致幻身体依赖性+++++-化合物阿片肽类β-内啡肽+++++++++-亮氨酸脑啡肽++++--甲硫氨酸脑啡肽+++++--强啡肽++++++-阿片类药物完全激动药吗啡++++++-可待因+++-哌替啶++++-埃托啡+++++++++-芬太尼++++--部分/混合激动药喷他佐辛+*++++烯丙吗啡+++丁丙诺啡---拮抗药纳洛酮++++++++

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